Если молекула прочно связывается с андрогенным рецептором, значит ли это, что она даст больше мышц или меньше побочных эффектов? Нет. Связывание — лишь один этап. Оно не сообщает само по себе, какой ответ запустит рецептор, сколько вещества окажется в конкретной ткани и как этот ответ проявится у человека.
Что именно измеряет связывание
Сродство описывает взаимодействие лиганда с рецептором в заданных условиях. Например, в лабораторном тесте можно измерить, как разные молекулы вытесняют меченый лиганд из очищенного участка AR. Такой опыт отвечает на вопрос о связывании в этой системе. Он не измеряет рост мышцы, силу или риск для простаты у человека. Féau и соавт., 2009.
После связывания работа не заканчивается. Эффективность сигнала — это ответ, который лиганд запускает в конкретной системе; потентность — концентрация, при которой достигается выбранный ответ. Поэтому цифры из разных тестов могут отвечать на разные вопросы. Даже точное измерение сродства не заменяет проверку клеточного ответа и человеческих исходов.
Один рецептор может связаться нормально, а сигнал — работать иначе
Это различие видно в редких вариантах человеческого AR. В описанном случае N727K у мужчины с субфертильностью измеренные характеристики связывания не отличались, но транскрипционная активность мутантного рецептора в экспериментах с клетками составляла примерно половину активности обычного AR. Мутация нарушала взаимодействия области связывания лиганда с N-концевым трансактивационным доменом AR и коактиватором TIF2. Lim и соавт., 2000.
В другом единичном случае, у пациента с азооспермией и вариантом Q798E, связывание лиганда также сохранялось, а транскрипционная активность была снижена в лабораторных тестах. Авторы отдельно отмечали, что терапевтическое значение результата требует дальнейшей проверки. Wang и соавт., 1998.
Эти работы показывают, что связывание и последующий сигнал — разные измеряемые свойства. Но это редкие патологические варианты и клеточные эксперименты. Они не сравнивают анаболический эффект препаратов у людей с обычным AR и не дают оснований выбирать препарат по результату такого теста.
Почему «анаболический индекс» не переводится в человеческий результат
Исторические индексы выросли из биотестов на животных. В работе Хершбергера и коллег 1953 года применяли восьмидневный тест с мышцей levator ani у крыс. В кратком описании исследования для 19-нортестостерона и тестостерона указана сходная миотрофическая реакция при сопоставимых дозах, но более слабая андрогенная активность первого соединения. Это результат конкретной модели, конкретного срока и конкретной крысьей мышцы. Hershberger и соавт., 1953.
Такое отношение нельзя читать как процент человеческого мышечного роста или как отношение пользы к риску. Крысиный тест не проверял ни квадрицепс человека, ни клинические побочные эффекты. Индекс годился для сравнения реакций тканей внутри эксперимента; человеческий вывод требует человеческих данных.
Что показывают человеческие данные — и чего не показывают
В контролируемом исследовании 61 здоровому молодому мужчине на 20 недель задавали разные экспозиции тестостерона после подавления его собственной выработки. Изменения безжировой массы, размеров мышц и силы зависели от экспозиции, тогда как сексуальная функция, настроение и ПСА в рамках этого исследования значимо не изменились. Авторы отмечали, что разные андроген-зависимые процессы имеют разные дозо-ответные отношения. Но исследование не измеряло сродство AR и не сравнивало разные молекулы, поэтому оно не подтверждает рейтинг препаратов по связыванию. Bhasin и соавт., 2001.
Практический вывод проще, чем любая таблица рейтинга: связывание с AR — полезная молекулярная характеристика, но не готовый прогноз для организма. Чтобы судить о человеческом результате, нужны данные о конкретном веществе, его экспозиции и нужном клиническом исходе. Если сравнение заканчивается на том, насколько хорошо молекула «садится» в рецептор, оно заканчивается раньше ответа на вопрос о пользе и риске.
Источники
- Féau C. et al. A high-throughput ligand competition binding assay for the androgen receptor and other nuclear receptors. 2009. PMID 19171919.
- Lim J. et al. Human androgen receptor mutation disrupts ternary interactions between ligand, receptor domains, and the coactivator TIF2. 2000. PMID 10935543.
- Wang Q. et al. Azoospermia associated with a mutation in the ligand-binding domain of an androgen receptor displaying normal ligand binding, but defective trans-activation. 1998. PMID 9851768.
- Hershberger L.G. et al. Myotrophic Activity of 19-Nortestosterone and Other Steroids Determined by Modified Levator Ani Muscle Method. 1953. DOI 10.3181/00379727-83-20301.
- Bhasin S. et al. Testosterone dose-response relationships in healthy young men. 2001. PMID 11701431.